Forskare har hittat nyckeln till hur energi levereras in i cellernas ”transporthamn”

Tillsammans med sin forskargrupp identifierade David Drew, professor i biokemi vid Stockholms universitet och SciLifeLab, proteinet SLC35B1 med hjälp av kryoelektronmikroskopi (cryo-EM), en metod som genom snabb nedfrysning möjliggör och förenklar avbildningen av biomolekyler. Resultatet är en första inblick i hur ATP tar sig in i det endoplasmatiska nätverket (ER), en livsviktig process som krävs för bland annat proteinveckning och hanteringen av kalcium.

– Trots decennier av forskning om funktionerna i det endoplasmatiska nätverket har frågan om hur ATP når insidan av ER varit oklar. Genom att bekräfta att proteinet SLC35B1 är transportören av ATP och se dess struktur genom kryoelektronmikroskopi har vi inte bara svarat på en grundläggande biologisk fråga, utan också öppnat nya vägar för framtida effektiva behandlingar, säger David Drew.

Framtida läkemedelsutveckling

De nya rönen har bred påverkan på hälsan. Störd aktivitet i ER är kopplad till sjukdomar som diabetes typ 2, cancer och neurodegenerativa sjukdomar, där stress i ER och problem med proteinveckning är bidragande orsaker. Med ny kunskap om SCL35B1 finns det nu möjlighet att utveckla bättre läkemedel. 

– Att förstå hur energi levereras ger oss nya sätt att bemöta en rad sjukdomar som uppstår vid dysfunktionalitet i det endoplasmatiska nätverket. Att reglera aktiviteten i proteinet SLC35B1 skulle kunna bli en ny strategi för att återställa balansen i det endoplasmatiska nätverket vid sjukdomstillstånd, säger David Drew.

Storskalig undersökning i celler

SLC35B1 har tidigare beskrivits som ATP transportören i ER, men biokemisk och strukturell bekräftelse på det har saknats. Det har även förekommit motstridiga rapporter om funktionen. Tillsammans med Giulio Superti-Furgas Lab (CeMM, Austria) bekräftades genom en CRISPR/Cas9-studie med samtliga SLC-transportörer att SLC35B1 är en av de fem mest kritiska transportörerna för cellernas överlevnad.

Ökade proteinets storlek

En annan samarbetspartner, Norimichi Nomura och hans team (Kyoto Medical School, Japan), skapade en antikropp mot SCL35B1, som ökade storleken på proteinet vilket var avgörande för att kunna studera proteinet med cryo-EM. David Drews team använde sedan cryo-EM plattformen hos SciLifeLab för att visualisera proteinet i flera olika tillstånd, vilket visade hur ATP känns igen och transporteras in i ER.

Nya behandlingsmetoder

Gruppen undersöker nu små molekyler som kan påverka funktionen hos SCL35B1, med målet att utveckla behandlingsmetoder som antingen ökar eller minskar transporten av ATP där när behövs. 

Hitta studien i Nature:

”Stepwise ATP translocation into the endoplasmic reticulum by human SLC35B1”