Under de senaste decennierna har utveckling av nya cancerläkemedel riktat in sig på att slå mot specifika genetiska defekter i cancerceller. Sådana läkemedel kan vara effektiva, men ett problem har varit att cancern utvecklar resistens. I den studie som nu publiceras i Nature presenterar forskarna en generell enzymatisk aktivitet som förekommer i all cancer och som verkar vara oberoende av vilka genetiska förändringar som finns i specifika cancerformer. Forskarlaget visar att alla undersökta cancertumörer behöver MTH1-enzymet för att överleva. På det sättet skiljer sig cancerceller från normala celler, som inte behöver detta enzym över huvud taget.
En ny väg att behandla cancer
– Bakgrunden är att cancerceller har förändrad ämnesomsättning, vilket gör att fler DNA-byggstenar skadas. MTH1 renar och förhindrar skadade byggstenar att tas in i DNA och där orsakar celldöd, och möjliggör därmed att cancercellerna kan dela sig. Normala celler behöver inte MTH1 eftersom deras DNA-byggstenar är intakta. Denna generella enzymatiska aktivitet i cancerceller öppnar för en helt ny väg att behandla cancer, säger Thomas Helleday, professor vid Karolinska Institutet, som lett studien.
För att ta behandlingskonceptet vidare har forskare inom olika vetenskapliga discipliner vid fem svenska universitet samverkat. De har tagit fram en potent MTH1-hämmare, som selektivt dödar cancerceller i tumörer bortopererade från hudcancerpatienter. Mycket arbete kvarstår dock innan det är dags för kliniska studier, sannolikt något år.
Strukturen bestämd vid Stockholms universitet
– Forskargruppen vid Stockholms universitet har bestämt strukturen på MTH1 då enzymet är bunden till flera olika hämmare. Våra detaljerade studier av hur olika molekyler binder till MTH1 har varit viktiga för att kunna utveckla effektiva hämmare mot MTH1 och är nu viktiga för att kunna utveckla dessa vidare till effektiva läkemedel. Vi har tidigare bestämt den tredimensionella strukturen på MTH1 och är också intresserade av hur proteinet känner igen och bryter ner skadade DNA-byggstenar, säger Pål Stenmark, docent vid Institutionen för biokemi och biofysik, Stockholms universitet.
Ingrid Granelli, forskare vid Institutionen för analytisk kemi, har medverkat i projektet och utvecklat nya bioanalytiska metoder för de nya hämmarna:
– Metoderna har använts för att analysera koncentrationerna av de nya substanserna och hur dessa bryts ned i musplasma. Bestämningen av koncentrationerna ger oss information om hur hämmarna tas upp, distribueras och bryts ned, säger Ingrid Granelli.
Film som beskriver strukturen av MTH1 och dess interaktioner med inhibitorn TH287
Om projektet
Forskarlaget bakom resultaten är koncentrerat till Science for Life Laboratory (SciLifeLab) som på regeringens uppdrag nyligen satt upp en nationell forskningsplattform för läkemedelsutveckling. De svenska universitet som deltagit i samarbetet utöver Stockholms universitet och Karolinska Institutet är Sahlgrenska Akademin/Göteborgs universitet, Uppsala universitet och Linköpings universitet. Forskningen har framförallt finansierats av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Vetenskapsrådet och Torsten Söderbergs stiftelse och Ragnar Söderbergs stiftelse.
Film om projektet
https://www.youtube.com/watch?v=NAPYaSQPios
Länkar till artiklarna i Nature
“MTH1 inhibition kills cancer by preventing sanitation of the dNTP pool”, Helge Gad, Tobias Koolmeister, Ann-Sofie Jemth et al., Nature, online 2 April 2014, doi: 10.1038/nature13181
http://dx.doi.org/10.1038/nature13181
“Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as anticancer strategy”, Kilian V. M. Huber, Eidarus Salah, Branka Radic et al., Nature, online 2 April 2014, doi: 10.1038/nature13194
http://dx.doi.org/10.1038/nature13194