─ Man kan likna det vid bilens farthållare som håller konstant hastighet men tillåter en tillfällig ökning eller minskning av farten för att sedan återgå till ursprungshastigheten, säger Ylva Engström, professor vid Institutionen för molekylär biovetenskap vid Stockholms universitet och ansvarig för den nya studien.
Utan ett effektivt immunförsvar skulle människor och djur inte överleva länge i en värld full av mikrober som bakterier, virus och parasiter. Men immunförsvaret är ett så effektivt vapen att det kan utgöra ett hot i sig själv, eftersom det kan skada våra celler och vävnader om det blir för aktivt. Immunsystemet måste därför vara i balans och varken överreagera eller vara för passivt. I tarmen är denna balans särskilt viktig eftersom vi har en naturlig tarmflora av bakterier som inte ska angripas av immunsystemet. Samtidigt kan vi med födan få i oss sjukdomsframkallande bakterier som immunsystemet måste angripa.
─ Om den här balansen mellan ett aktivt och passivt immunförsvar sätts ur spel kan det leda till allvarliga infektioner, inflammationer, autoimmuna sjukdomar och i förlängningen till cancer. Idag hör autoimmuna sjukdomar och inflammatoriska tarmsjukdomar till de stora folksjukdomarna, och vi måste förstå bättre hur immunsystemet fungerar och vad som går fel när det leder till sjukdom, säger Ylva Engström.
Två proteiner från samma gen har motsatt effekt på immunsystemet
Genom att studera immunsystemet i tarmen hos bananflugan Drosophila melanogaster upptäckte forskarna en ny mekanism som celler i tarmväggen använder för att öka och minska aktiveringen. De fann att två regulatoriska proteiner, Nub-PB och Nub-PD, har motsatt effekt på immunsystemet och att den relativa nivån av dessa två proteiner i tarmväggens celler reglerar immunsystemets aktivitet. När forskarna matade bananflugor med sjukdomsalstrande bakterier aktiverade Nub-PB immunsystemet genom att slå på gener som producerar ämnen som känner igen och dödar mikrober. Efter en tids aktivering av immunförsvaret upptäckte forskarna ökade nivåer av Nub-PD som bromsar effekten av Nub-PB. Immunsystemet stängdes av och kunde återgå till ett neutralt utgångsläge. Förhållandet mellan Nub-PB och Nub-PD fungerar därmed som en molekylär regulator som balanserar immunsystemets aktivitet så att det anpassas till infektionens grad utan att ge upphov till skadliga bieffekter.
─ Det som också är nytt och unikt med detta system är att Nub-PB och Nub-PD bildas från en och samma gen, vilket betyder att genen kodar för både ”gas- och bromsfunktionen” som kan reglera immunsystemets styrka säger Ylva Engström.
I en tidigare studie visade Engströms forskargrupp att bananflugor som saknar Nub-PD, ”bromsfunktionen”, har ett konstant påslaget immunsystem, vilket leder till en mycket förändrad tarmflora och kortare livslängd på flugorna. I den nya studien fann man att flugor med förstärkt ”gasfunktion”, genom att mängden Nub-PB i flugorna ökades på genetisk väg, fick kraftig tarminflammation med ökning av både celldöd och nybildning av tarmväggen som följd. Dessa flugor var också extremt infektionskänsliga och dog snabbt vid matning med relativt harmlösa bakterier. Det berodde inte på att bakterierna tog över, tvärtom, bakterierna dödades effektivt av det överaktiva immunförsvaret. Men det ledde också till extremt höga nivåer av vävnadsskadliga ämnen och påverkan på hela organismen, som kollapsade och dog inom ett dygn.
─ Detta visar hur potent och farligt ett överaktivt immunförsvar kan vara och hur livsnödvändiga de balanserande mekanismerna är, säger Ylva Engström.
Genen finns också hos människa
Genen för Nub-PB och Nub-PD finns också hos mus och människa och heter då Oct1 (eller POU2F1). Den reglerar många funktioner, bland annat skydd mot cellulära stressreaktioner. Genen för Oct1 hos människa producerar också flera olika proteinvarianter, men det är okänt om dessa varianter har balanserande effekter på stress- och immunreaktioner. Det är därför viktigt och intressant framöver att studera hur Oct1 fungerar och om Oct1-varianterna har sådana balanserande funktioner även hos människa.
─ Att molekylära regulatorer med både gas- och bromsfunktion styr livsviktiga processer ger oss ny inblick i hur evolutionen löst ett viktigt problem, nämligen hur sådana processer kan balanseras och finjusteras med hjälp av enskilda gener. Det ger oss nya möjligheter att söka efter liknande regulatorer som balanserar andra typer av cellulära processer, och möjliggör också nya sätt att angripa sjukdomar där balansen inte fungerar som den ska, säger Ylva Engström.
Publikation:
“Nubbin isoform antagonism governs Drosophila intestinal immune homeostasis”
Bo G Lindberg, Xiongzhuo Tang, Widad Dantoft, Priya Gohel, Shiva Seyedoleslami
Esfahani, Jessica M Lindvall, Ylva Engström PLOS Pathogens. Publicerad online 2a Mars 2018
Kontakt:
Ylva Engström, PhD, professor
Institutionen för Molekylär Biovetenskap, Wennner-Grens institut, Stockholms Universitet
SE-106 91 Stockholm
Telefon: 08-16 41 66
E-mail: ylva.engstrom@su.se
