Enzymet CBP:s funktioner i embryoutveckling
En studie som publicerats i Molecular Cell visar att både CBP:s närvaro och dess enzymatiska funktion är avgörande för korrekt genaktivering i början av utvecklingen. Störningar i denna process leder till allvarliga utvecklingsdefekter, visar studien.
När ett embryo utvecklas till olika typer av celler, till exempel hud, nerver eller muskler, bär alla celler på samma genetiska information. Men de olika celltyperna måste aktivera endast de specifika gener som de behöver, medan andra gener hålls tysta. Huruvida en gen är aktiv eller inte påverkas av en epigenetisk kod, som markerar vilka gener som ska användas i varje celltyp. Ett sådant epigenetiskt märke deponeras av enzymet CBP. Detta protein finns i alla djur, från flugor till människor, men den exakta mekanismen för hur den verkar har förblivit oklar.
I studien har forskarna använt en klassisk modellorganism, bananflugan Drosophila melanogaster, för att kartlägga CBP:s roll under de tidigaste utvecklingsstadierna. I denna process måste den vilande arvsmassan i embryot aktiveras fullt ut för första gången.
En fabrik i gryningen
– För att illustrera denna process kan man tänka sig en fabrik i gryningen. Maskinerna, som representerar generna, är tysta. Arbetarna, RNA-polymeraserna som ansvarar för att skapa olika budbärar-RNA (mRNA) från generna, anländer och börjar montera ihop produktionslinjerna. mRNA:t översätts sedan till ett protein, vart och ett med en specifik funktion, som slutprodukten i en fabrikslinje, säger Sergei Pirogov, forskare vid Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Gren Institutet vid Stockholms universitet.
– Precis som en fabrik måste fungera på ett samordnat sätt måste genaktiveringen i cellkärnan kontrolleras noggrant för att säkerställa en korrekt embryoutveckling. En klass av proteiner som kallas transkriptionsfaktorer är som linjeledare och ser till att varje del av fabriken är redo. Men maskinerna startar inte förrän chefsingenjören, CBP, ger grönt ljus, säger han.
CBP har dubbla roller
– Vi har visat att CBP agerar i två steg. För det första utför CBP som enzym en kemisk modifiering som kallas histonacetylering, som ”licensierar” gener för aktivitet genom att ge RNA-polymeras tillstånd att starta transkriptionen. Men CBP spelar även en mer dold roll, det hjälper transkriptionsfaktorerna att attrahera RNA-polymeras, säger Mattias Mannervik som ledde studien tillsammans med forskare från University of Wisconsin-Madison, USA.
För att förstå dessa dubbla roller utformade forskarna experiment som antingen helt tog bort CBP eller bara inaktiverade dess enzymatiska aktivitet. Utan CBP kan det inte längre assistera transkriptionsfaktorerna, och hela processen stannar av – till och med det allra första steget i gentranskriptionen, initieringen, misslyckas. Men när forskarna specifikt inaktiverar endast CBP:s enzymatiska funktion och därmed tar bort dess förmåga att ”godkänna” transkriptionen, monteras RNA-polymerasmaskineriet ihop men kan inte fortsätta. Fabriken är redo, men banden går på tomgång. Detta stillastående tillstånd kallas för promoter-proximal pausing.
– Våra resultat visar att både CBP:s närvaro och dess enzymatiska funktion är avgörande för en korrekt genaktivering i början av embryoutvecklingen. Störningar i denna process leder till allvarliga utvecklingsdefekter. Detta är särskilt viktigt eftersom det är känt att CBP-dysfunktion hos människor orsakar Rubinstein-Taybis syndrom, ett tillstånd som kännetecknas av utvecklingsförseningar och fysiska avvikelser, säger Sergei Pirogov.
Genom att belysa hur CBP koordinerar genaktivering hoppas forskarna att bättre förstå, inte bara normal embryoutveckling, utan också hur ett defekt CBP bidrar till sjukdom.
Läs studien i Molecular Cell:
Senast uppdaterad: 3 juni 2025
Sidansvarig: Kommunikationsavdelningen