Hans programvara har tagit livsvetenskaperna till en ny nivå

Genom att kombinera datormodeller, experiment och mikroskopi har Erik Lindahls forskargrupp sakta men säkert fått en bild av vad som händer när ett narkosläkemedel binder till en jonkanal. Foto: Adam af Ekenstam

Erik Lindahl, professor i biofysik vid Stockholms universitet, har alltid haft en passion för både datorer och livsvetenskaper. När han som ung doktorand i teoretisk fysik skulle utveckla modeller för att simulera saker i datorer, valde han därför att titta på de membran av fetter som omgärdar våra celler.
– Vi räknade ut hur fetterna rörde sig. Men på den tiden såg biokemister – av goda anledningar  –  den formen av vetenskap som något som katten hade släpat in. Det var något som bara teoretiker höll på med, säger Erik Lindahl.

Hans datorprogram har blivit en världshit

Men i takt med att datorerna blev mer kraftfulla, blev också datormodellerna alltmer verklighetstrogna. Området exploderade och Erik Lindahls programvara för att kunna simulera livets molekyler, GROMACS, är numera oftast ett krav när en forskningsinstitution ska investera i en ny superdator. Biokemister och molekylärbiologer tar dagligen hjälp av programmet, som är fritt att använda, för att visualisera och förstå olika processer i levande organismer.
– Numera publiceras det i genomsnitt en artikel i timmen, 365 dagar om året, som citerar det vi har gjort. Så GROMACS lade grunden för min karriär, säger Erik Lindahl.

Hans forskargrupp utvecklar och förbättrar fortfarande programmet, men använder det numera också för att lösa en fråga som länge har gäckat läkare: hur kan egentligen små molekyler, exempelvis alkohol, valium och olika narkosläkemedel, ha en så kraftfull effekt på människans nervceller?

Slumpartat möte skickade forskningen i en ny riktning

Erik Lindahls forskargrupp kartlägger speciella proteiner i vår hjärna, jonkanaler, som är helt centrala för hjärnans funktion. När laddade joner flödar genom kanalen, triggas nervcellernas aktivitet. Bild: Erik Lindahl.

Egentligen var det slumpen som fick Erik Lindahl att bli nyfiken på vår hjärna. Han var postdok på Stanforduniversitetet i Kalifornien när en narkosläkare, Edward Bertaccini, bad om hjälp. Han undrade om Erik Lindahl kunde skapa en datormodell av speciella proteiner som sitter på nervcellernas yta, så kallade jonkanaler. Edward Bertaccini visste att de narkosläkemedel som han gav sina patienter påverkade deras jonkanaler så att nervcellerna försattes i vila och de somnade djupt. Men hur gick det till?
– Det var nära att jag sa att jag inte hade tid att titta på det, men jag tyckte att det lät som ett spännande problem, säger Erik Lindahl.

Att hans nyfikenhet väcktes beror på att jonkanalerna är helt centrala för vår hjärnas funktion. Det är via dem som nervceller aktiveras. Naturligt sker det med hjälp av ämnen som kallas signalsubstanser. När en nervcell ska skicka en signal till en annan nervcell, släpper den ut en signalsubstans som färdas över gapet mellan nervcellerna. Signalsubstansen kopplar sedan till en jonkanal, som sitter på nervcellens yta. Det leder till att jonkanalen öppnar sig så att det skapas en minimal öppning in i nervcellen. Genom öppningen flödar laddade joner, vilket gör att nerven aktiveras.

Många läkemedel verkar genom jonkanaler

Molekyler som alkohol och valium kopplar till jonkanalerna, som sitter i det membran som omger nervceller. Erik Lindahls forskargrupp har upptäckt att molekylerna kopplar till en del av jonkanalen som sitter inne i själva membranet. Bild: Erik Lindahl

Det finns mängder av olika slags jonkanaler som reglerar hjärnans funktioner, men hur de ser ut och fungerar har varit en vit fläck på kunskapskartan.
– Vi ville ta reda på hur de fungerar, bland annat för att kunna utveckla bättre neurofarmakologiska läkemedel. De läkemedel vi använder i dag slår grovt och vi vet inte exakt vilka jonkanaler de påverkar, säger Erik Lindahl.

När han påbörjade projektet insåg han snabbt att forskargruppen behövde kunna testa om datormodellerna som de fick fram var korrekta. För det krävdes regelrätta experiment. Därför kompletterade han sin forskargrupp med labbkunniga personer. En driven doktorand började dessutom skapa bilder av jonkanalerna med hjälp av kryoelektronmikroskopi, som är en nobelprisbelönad metod.  

De olika metoderna – datormodeller, experiment och mikroskopi – har korsbefruktat varandra och sakta men säkert har forskargruppen fått en bild av vad som händer när ett narkosläkemedel binder till en jonkanal. En överraskning har varit att läkemedlet inte kopplar till den del av jonkanalen som sitter på utsidan av nervcellen. I stället tränger läkemedlet in i cellens feta membran och interagerar med jonkanalen där.  
– Det orsakar en liten förändring i jonkanalen som ger en stor effekt. Det blir enorma rörelser i jonkanalen, säger Erik Lindahl.

Forskargruppen har också upptäckt att olika molekyler kan binda till olika ställen på jonkanalerna. Vissa har en aktiverande effekt, andra hämmar dem.
– Plötsligt vet vi hur det fungerar och det öppnar helt nya möjligheter att optimera molekylerna och justera effekten på jonkanalerna, säger Erik Lindahl.

Datormodeller accelererar utvecklingen inom livsvetenskaperna

Sedan han började utveckla GROMACS har de datorer som han använder blivit ungefär en miljon gånger bättre, vilket har revolutionerat livsvetenskaperna. Erik Lindahl tar coronaviruset som exempel. Endast två år efter att pandemin bröt ut finns ett antal läkemedelskandidater mot covid-19.
– Nu tror jag inte att de här läkemedlen är så jättebra, men vi har systematiskt och snabbt kunnat ta fram läkemedel mot en ny sjukdom. Det har gått tio gånger snabbare än det brukade göra, säger han.

Utan datormodeller hade detta inte varit möjligt. Han påpekar dock att datormodellerna fortfarande har många svagheter. Det finns mycket kvar att utveckla.  
– Men lär vi oss att bemästra den här sortens verktyg är de oerhört kraftfulla. De kommer bara att bli bättre och bättre, säger Erik Lindahl.  

Läs mer om Erik Lindahls forskning.

Text: Ann Fernholm