Stockholms universitet

Världens farligaste gift kan göra stor nytta som läkemedel

Pål Stenmark ser botulinumtoxin – världens farligaste gift – som en legobyggsats han kan förändra så att det får nya funktioner. Ett mål är att få fram nya och effektivare läkemedel, bland annat mot smärta. Via molekylär släktforskning har han också hittat en ny familj av botulinumtoxiner, där en variant kan bekämpa malariamyggor.

Botox
Botulinumtoxiner är proteiner som består av tre delar. En som kopplar till cellen (gul), en som gör ett hål i cellens yta (blå) och en som skickas in i cellen (röd). Den sistnämnda orsakar sådan skada att nervcellen förlamas. Bild: Pål Stenmark

Nervgiftet botulinumtoxin, eller botox som det brukar kallas, är mest känt för att ha en undergörande effekt på rynkor. Giftet förlamar hudens muskler så att de slappnar av. Men botox används också inom vården mot en rad olika problem, exempelvis kronisk migrän, svåra svettningar och krampande muskler.
– En gång var jag på Astrid Lindgrens sjukhus för att se hur det används. De behandlade en tjej med en cp-skada. Hon hade kramper i vaden som gjorde att hon gick på tå. Men när man injicerade lite botox i musklerna slappnade de av och då kunde hon gå nästan normalt, säger Pål Stenmark, professor i biokemi vid Stockholms universitet.

I över tio år har han studerat olika botulinumtoxiner och han känner det giftiga proteinet in i minsta atomdetalj. Han ser det som en legobyggsats som han kan förändra för att det ska få nya funktioner och bli ännu mer användbart. 

 

Har gjort ett av världens farligaste gift ännu giftigare

Pål Stenmark
Pål Stenmark ser botulinumtoxiner som legobyggsatser som kan förändras för att de ska få nya funktioner och bli ännu mer användbara. Foto: Rickard Kihlström

I ett projekt har Pål Stenmark bland annat sett till att det som redan är ett av världens farligaste gift har blivit ännu giftigare.
– Eftersom botulinumtoxiner är proteiner som du injicerar i kroppen, kan det fungera precis som ett vaccin. Immunförsvaret kan lära sig känna igen det. Behöver man stora doser och upprepade behandlingar, finns det en risk att man får en immunrespons som inaktiverar läkemedlet, säger Pål Stenmark.

Om immunförsvaret börjar känna igen botulinumtoxiner blir man helt enkelt immun mot behandlingen och den förlorar sin effekt. För att komma runt det här problemet har Pål Stenmarks forskargrupp optimerat ett botulinumtoxin, så att giftet kopplar till nervcellerna på ett effektivare vis. Då kan man minska mängderna som sprutas in i kroppen, vilket i sin tur minskar risken för att immuncellerna ska upptäcka proteinet.
– Vi har visat att det nya toxinet fungerar bättre i provrörs- och djurförsök. Nu hoppas vi att det snart ska testas i kliniska studier på människor, säger Pål Stenmark.

 

Arbetar på att omvandla giftet till flera läkemedel

Hans forskargrupp håller också på att designa om olika botulinumtoxiner så att de ska fungera bättre som läkemedel mot exempelvis migrän, svettningar och olika former av krampande muskler. Dessutom försöker de få fram toxiner som kopplar till nerver som förmedlar smärta, så kallade sensoriska nerver. Kan toxinet förlama sensoriska nerver kommer det att fungera som ett smärtläkemedel.
– Vi tycker att det är roligt att bygga om de här toxinerna, så att de påverkar nervcellerna på många olika nya vis, säger Pål Stenmark.

I sitt arbete använder han så kallad röntgenkristallografi och kryoelektronmikroskopi. Det är metoder som gör det möjligt att få fram tredimensionella bilder av hur proteiner ser ut. Tack vare dessa bilder går det att kartlägga hur botulinumtoxiner kopplar till olika nervcellerna, och förstå hur de behöver byggas om för att få nya effekter i kroppen. 

 

Molekylär släktforskning gav oväntat napp i Japan

Genom att leta efter molekylära släktingar till botulinumtoxiner i en gigantisk gendatabas, har Pål Stenmark också hittat en helt ny variant av giftet. Från databasen fick han fram ett genetiskt släktträd med alla kända botulinumtoxiner. Men där fanns också en märklig gren i släktträdet som stack ut.
– Först trodde jag att något hade blivit fel. Men det vara en bakterie som man hade hittat i Japan, säger Pål Stenmark.

Bakterien kom från ett barn som hade fått botulism, en sjukdom där man blir förlamad av botulinumtoxiner. Det visade sig att bakterien innehöll en helt ny variant av botulinumtoxin, det första man hittat på 50 år.

 

Botulinumtoxin från mangroveträsk kan bekämpa malaria

Sedan dess har den nya familjen av botulinumtoxiner utökats med ytterligare två medlemmar. En relativ ofarlig variant hittade Pål Stenmark i bakterier från kobajs; en mer intressant variant fann han genom ett samarbete med amerikanska forskare, som hade isolerat en annorlunda bakterie från mangroveträsk i Malaysia.
– Det toxinet visade sig döda malariamyggor, men inte andra myggor, vilket är väldigt speciellt. Det dödar till exempel inte våra svenska myggor, säger Pål Stenmark.

'Nu försöker forskarna förstå hur giftet kan vara så selektivt. Förhoppningen är att det ska kunna leda fram till ett nytt bekämpningsmedel mot malariamyggor.
Hur kan man forska på ett livsfarligt toxin?
Men hur kan man egentligen forska på något som är så livsfarligt som botulinumtoxiner?
– Toxinet består av tre delar. Vi jobbar med en del i taget och då är det ofarligt, säger Pål Stenmark.

Just detta – att det är världens farligaste gift – fascinerar honom:
– De ryska nervgifterna är inget mot det här. Det är det mest potenta gift som finns. Just det gör det också så användbart som läkemedel.  

Text: Ann Fernholm

Ta del av fler nyheter från Stockholms universitet
Vill du läsa mer om aktuell forskning vid Stockholms universitet hittar du våra forskningsnyheter här. Du kan även prenumerera på universitetets nyhetsbrev. Läs tidigare nummer och prenumerera här.