Utskriven version av ALS – forskningsmodeller och genterapi

Karin Gyllenklev: Vad är det som händer i kroppen när man har ALS och varför?

Eva Hedlund: När jag började forska om det här visste man om en genmutation. Och nu vet man om över 50. Du kan ha mutation i så otroligt många olika gener och ändå får du alltid ALS. Där tror jag vi kommer behöva mycket datorkraft och maskininlärning och AI för att förstå jättemycket komplexa faktorer som spelar in.

Karin Gyllenklev: Du lyssnar på en öppen föreläsning från Stockholms universitet. Då är vi igång med höstens öppna föreläsningar här på Tranströmerbiblioteket, där vi bjuder hit kunniga forskare och öser ur deras kunskapsbrunn. Idag kommer det handla om ALS, en dödlig sjukdom som påverkar musklerna. De börjar gradvis sluta fungera. Vad är det som händer i kroppen när man har ALS och varför? Vi ska på en Upptäcktsresa in i musklernas fascinerande mikrokosmos och även prata om vägen mot ett botemedel. Det finns inget idag. Kommer vi i framtiden kunna bromsa eller till och med bota den här hemska sjukdomen? Jag heter Karin Gyllenklev, är vetenskapsjournalist och här bredvid mig idag sitter Eva Hedlund professor i neurokemi vid Stockholms universitet. Välkommen! Eva.

Eva Hedlund: Tack Karin, Jättetrevligt att vara här och prata med dig.

Karin Gyllenklev: En del som lyssnar på det här samtalet kanske har ALS när man lyssnar på det här, eller man känner någon som har sjukdomen, en släkting eller bekant. Och andra kan ju hört talas om den i samband med att flera kända personer har gått bort i ALS på senare år. Hockeyspelaren Börje Salming till exempel, och buddhistmunk Björn Natthiko Lindeblad för några år sedan. Men man kanske inte vet ändå riktigt vad det är. Vad är ALS för sjukdom?

Eva Hedlund: Ja, precis som du sa, så är det idag så är det en dödlig sjukdom och den drabbar celler i vårt nervsystem som kallas för motorneuroner. Ni kommer att höra ganska mycket om de här motorneuronerna idag, hur långt ord de sitter egentligen i vår hjärna, i vår hjärnstam och längs hela ryggmärgen. Och så skickar de ut långa, långa utskott. Ibland kan de vara en meter långa. De ska nå ut hela vägen till våra fingrar och tår där de ska styra all skelettmuskulatur i kroppen. I ALS är det de här cellerna som dör och det sker gradvis. Och hur det ser ut lite inne i kroppen är att de tappar den kontakten eller synapsen med musklerna och då förtvinar musklerna. Den klarar sig inte utan den här kontakten med nervceller och nervcellerna klarar sig inte heller utan muskeln.

Karin Gyllenklev: Hur märks det då när man har ALS? Vad är de första symptomen?

Eva Hedlund: Det kan vara att man kanske känner av en muskelsvaghet. Det kan också vara att man kanske börjar snubbla lite mer än man har gjort förut. Eller att man märker att man känner sig kanske svag i en hand. Ibland kan det vara att man kanske tror att man har karpaltunnelsyndrom eller någonting sånt. Det kan också vara att man påverkar de här i hjärnstammen som styr då tal och hur man kan svälja och så där. Och som man kan märka av sådana. Om man har oturen att få den typen av ALS som är väldigt, väldigt snabbt framåtskridande.

Karin Gyllenklev: Men det går ganska snabbt från att man fått diagnos till att man dör.

Eva Hedlund: Ja precis. Och vanligtvis är det någonstans man brukar säga mellan 1-5 år efter att man har fått en diagnos och det kan ta tid att få en diagnos, kanske upp till ett år ibland. Det kanske också beror lite på vart man bor, hur van läkare är att att se den här diagnosen och förstår och skickar den till en neurolog att man får den hjälp som man behöver. Men sen går det oftast väldigt snabbt. Det finns ju avarter. Exempelvis Steven Hawkins brukar komma upp som en som hade ALS, men det gick otroligt långsamt. Väldigt tidig diagnos som ung och sedan så levde han med sjukdomen i över 40 år. Men det är ovanligt.

Karin Gyllenklev: Ja just det, Fysikern som också fick ha en talsyntes som han använde för att musklerna inte fungerade så att han kunde prata. Men hur vanligt är det idag ALS att man får det?

Eva Hedlund: Ja. Man brukar ju säga att det ligger någonstans mellan 2 till 5 personer per 100 noll invånare som får diagnos varje år, och det är ungefär lika många som lever med diagnosen om man tittar på en population, eftersom det är ett så snabbt förlopp. Men det är några 100 000 i världen som lever med sjukdomen vid varje tillfälle, och det är just för att man faller bort så snabbt. Som man brukar säga. Någonstans mellan 400 till 600 tusen människor som kanske lever med sjukdomen i världen. Men det är lite svårare. Uppskattat också. Det kan ju kännas som en väldigt ovanlig sjukdom på det sättet, men samtidigt, om man tittar på en livstid och en individ så kan man se att risken för att utveckla sjukdomen under hela den tid man lever är en på 300.

Karin Gyllenklev: Det känns ganska högt.

Eva Hedlund: Jag tycker att det är skrämmande, för jag tror att alla vi som arbetar med ALS är också såklart rädda för den här sjukdomen. Jag gick in och ville börja jobba med den, för att jag tyckte att det var så gräsligt, att det är en dödlig sjukdom som det inte finns någon bot. Och som forskare kände jag kanske att jag kan göra nytta här. Men såklart att man också är rädd för den här sjukdomen. Så jag tänker alltid på det jag brukar säga som ett exempel när jag går på ett flygplan. Så i morgon ska jag gå in på ett flygplan för att jag ska vara opponent på en avhandling i Umeå om just ALS, och då kanske vi sitter där 300 pers, max och en av oss kommer att få ALS under sin livstid. Det kan vara det kan vara jag, Det kan vara personen bredvid mig. Det kan vara piloten. Vi vet inte.

Karin Gyllenklev: Jag tänker att vi ska grotta ner oss lite i motorneuronerna som du har nämnt lite, men de är värda att grotta ner sig i när man pratar om den här sjukdomen. Det är de som påverkas och dör om vi ska försöka med ord måla upp en bild. Hur? Hur ser de här motorneuronerna ut? Om man zoomar in.

Eva Hedlund: Ofta det som om man är van att titta in i nervsystemet, så brukar folk fascinerad över att deras cellkropp som sitter i nervsystemet, i vår hjärna och vår hjärnstam och ner längs hela ryggmärgen, den är så stor så man kan verkligen titta och se de här stora cellkropparna. Men sen om man tänker på att de har de där långa, långa, långa utskotten som skickas ut över en meter ut och styr muskler så är det faktiskt den största delen av cellen. Så faktiskt är det så att om man tittar på volymen av cellen så är 98 % i de här långa utskotten som är supersmala. De är typ en mikrometer i diameter. Ni kan tänka er, det är smalt. Men om man tänker sig att ett motorneuron, om man gör en jämförelse och tänker sig att den här cellkroppen är som Globen i storlek, då går själva motorn uronet längst ner, tippen i Italien på stubben. Jag kan tänka mig att det proportionellt sett så är den otroligt lång, och historiskt sett så kanske man inte alltid har tittat ute vad som händer ute i den där långa, långa utskottet.

Karin Gyllenklev: Det kallas för axon och det är den som har kontakten med muskelfibrerna och så att hjärnan berättar på något vis. Nu ska jag lyfta händerna i taket. Nu gör jag det här och då är det mina motor neuroner som har sagt det. Styr det till musklerna? Kommunicerar det till musklerna?

Eva Hedlund: Det stämmer. Det skickas ner en signal från hjärnan och till motorn och de skickar en signal till muskeln.

Karin Gyllenklev: Alltså genom den här långa spagettin.

Eva Hedlund: I den långa spagettin. Och som också kan styra otroligt många muskelfibrer så de kan styra upp till två muskelfibrer. De där som är snabba som vi använder när vi hoppar eller springer fort och så där. Så man kan tänka sig att det är otrolig kraft som ska till. Det är ganska ovanligt att nervceller också utsätts för en fysisk kraft som de faktiskt gör. De sitter inte inbakade i nervsystemet utan de har de här kontakten och runt med hela vår kropp.

Karin Gyllenklev: Men om man då tänker vi har cellkroppen, så har vi den där långa spagettin som vi har pratat om. Jag kommer nog kalla den för det, för det är en tydlig bild. Den möter muskelfibrerna och det mötet är den delen där de möts. Det kallas för synaps.

Eva Hedlund: Ja, det stämmer.

Karin Gyllenklev: Vid ALS. Då har ni sett att det är synaps en släpper från muskelfibrerna. Och vad händer då då? Då dör hela motorneuronet?

Eva Hedlund: Ja, motorneuronet dör. Det drar sig tillbaka. Den långa spagettin drar sig tillbaka och förstörs utifrån och in. Och när muskeln inte har någon kontakt med den där spagettin då, ja då börjar den liksom förtvina, bli tunnare och tunnare och tunnare och försvinner. Men man kan inte styra muskler som man inte har kontakt med heller. Systemet är dynamiskt etttag och det är därför man tror att ibland kan sjukdomen vara längre hos vissa. Nu är inte det helt säkert att det är så här, men det finns teorier om det. Och just att vissa typer av motorneuroner, de som kallas för långsamma som styr muskulaturen, används exempelvis när man springer marathon eller bara får hålla sig upprätt. De är mycket mer motståndskraftiga när de är snabba mot någon som dör jättetidigt, som är de som vi använder för att hoppa och springa och springa snabbt. Då börjar de skicka ut spagetti trådar och försöka ta över den muskulaturen som var snabb och se om de kan styra den istället. Och det gör de under en fas.

Karin Gyllenklev: De är långsamma, de tar över.

Eva Hedlund: De tar över.

Karin Gyllenklev: Om snabba som dör snabbast i. När man har ALS.

Eva Hedlund: Så de ser att grannarna har försvunnit. Då tar man över och då styr man om muskulaturen så då blir den långsam. Det här är något man ser i patienter. Man ser det i olika modeller av sjukdomen också.

Karin Gyllenklev: Att det blir svårt att till exempel hoppa göra explosiva rörelser.

Eva Hedlund: Precis. Men det är ändå ett sätt att kompensera som kanske gör att man att man klarar av sjukdomen en liten längre tid. Så därmed också nyfiken på att hitta saker som kanske skulle kunna stimulera det här. Att man kan ersätta de här långa trådarna med nya trådar och stimulera det.

Karin Gyllenklev: Men det är det också. Det som gör att det upptäcks i ett så sent skede i sjukdomen. För då för att det styr de långsamma musklerna täcker upp för bortfallet.

Eva Hedlund: Det kan nog vara det, för jag tror att det skulle kunna vara så. Det är lite svårt att svara på, men jag tror att det kan vara så att det finns ju en stor kompensation i systemet.

Karin Gyllenklev: Men du är väldigt nyfiken på vad som händer i spagettin? Vad har ni sett när ni har tittat där för att försöka förstå vad varför ALS gör det den gör med människor?

Eva Hedlund: Ja, vi har tittat lite på. Jag ska säga att vi använder olika tekniker som man fått Nobelpris för. Både det att vi kan ta en hudcell från en patient, så kan man programmera om den och göra en stamcell, och från en stamcell kan man göra alla celler i kroppen, fast man gör det utanför kroppen. Då har man den genetik som patienten har exempelvis. Då kan vi titta på de här cellerna som i vanliga fall skulle dö, men titta på dem långt, långt innan de blir sjuka och försöka förstå vad är det som händer och vad händer i kroppen? Vad händer i den här långa spagettin när man har en genetik som kommer predisponera dig och göra en risk att du ska få sjukdomen? Och ibland kan det vara dominanta mutationer som verkligen ser till att tyvärr att man faller offer för sjukdomen. Då har vi tittat ut de här långa, långa spagetti och hittat att det är ett antal olika proteiner, vad man kallar för budbärarmolekyler som helt har ändrat sig När man har en ALS cell som tydligt visar att det här är nervceller, kommer inte klara av att hålla kontakten med muskeln. Det har blivit skiftat helt vad som vad som skickas ut dit och vad som kan bibehållas där du gjorde.

Karin Gyllenklev: Jag vet att du har gjort någon liknelse förut med att det blir som att trafiken helt ändras.

Eva Hedlund: Det är lite som att byta ut att du hade Saab bilar och nu helt plötsligt kör du Volvo ut dit och man ska vända och åka tillbaka också. Men det kanske inte sker riktigt så. Det sker inte trafik åt båda hållen och det blir lite trafikstockning också. Så det är liksom som en en motorväg i rusningstrafik. Men du har bytt bilarna som är där, kanske bara långtradare helt plötsligt istället för vanliga personbilar. Ja, lite så.

Karin Gyllenklev: Men sen. Har ni sett något med mitokondrierna också? Alltså cellernas energifabriker som också beter sig konstigt vid ALS?

Eva Hedlund: Ja, det stämmer verkligen. Det är något som vi upptäckte och publicerade lite tidigare i år faktiskt, som fick ett stort genomslag där. Vi har tittat tvärs över många olika ALS orsaker. För det är lite ALS kanske är ett samlingsnamn för många olika sjukdomar och försökte förstå om de har något gemensamt, de här energifabrikerna som du sa Karin. De finns jättemånga i cellerna och de producerar energi. Vi är helt beroende av att de funkar och de skickas ut i de här långa, långa spagettierna. Och de behövs där ute för att man ska kunna producera olika proteiner och komponenter vi behöver för att kunna fortsätta att prata med muskeln, och helt plötsligt så skickas de inte ut dit med samma hastighet längre och inte lika många. Vi såg det tvärs över alla mutationer som vi tittade på. Så var det samma problem.

Karin Gyllenklev: Så även fastän man har fått ALS för att man har en. Man kan ju få det för att man har olika typer av mutationer. Det kan bero på olika typer av mutationer, men det de hade gemensamt var just bland annat att det blev knasigt med mitokondrierna med de här energifabrikerna.

Eva Hedlund: Vi kan se att de skickas inte ut lika bra dit och de har inte möjlighet att producera energi. Cellen får inte möjlighet att producera lika mycket energi och cellen är verkligen helt beroende av det. Då blir det en massa processer som blir lidande i cellerna. Man kanske kan tänka sig också för. Ibland kan man ju undra varför det är så många saker som orsakar att de här cellerna dör. Men de är ju jättestora och ni förstår när man ska skicka ut saker i de här långa, långa utskotten och styra stora muskler att det krävs jättemycket energi. De är otroligt beroende av det, mycket mer än många andra celler. Och det kanske är därför det är så lätt på något vis att ta död på dem.

Karin Gyllenklev: Men det är också när du berättar det här så tänker man bara men gud vad fantastiskt det är att någon av oss ens kan kan fungera och röra sig. Det är så otroligt komplicerade system inuti oss.

Eva Hedlund: Ja verkligen det. Det känns ibland ganska oerhört när man tittar på alla små mekanismer som händer. Att man faktiskt. De flesta av oss vaknar upp varje dag och det mesta funkar.

Karin Gyllenklev: Ja du, vi pratar ju om att det är fel trafik i axonet. Den här långa spagettin. Vi har pratat om att det krånglar för energifabrikerna i nervcellerna. Men är det de sakerna som gör att kontakten med musklerna släpper eller är det här? Är det bara små pusselbitar i ett större pussel för att förstå vad det egentligen är som händer?

Eva Hedlund: Jag har en väldigt bra fråga. Jag önskar att jag visste, men jag tror att det är väldigt viktiga pusselbitar. Det som karakteriserar sjukdomen när man inte ser är neuropatologiskt. När man tittar in i cellerna är ofta att proteiner hamnar på fel ställe och det blir klumpar. Aggregat kallar man det för. Nästan alla sjukdomar som som påverkar nervsystemet karakteriseras av det, fast det är olika proteiner beroende på vilken sjukdom. Men vi ser att det här händer långt innan, så det verkar vara någonting som kanske resulterar i att det här händer. Jag är väldigt nyfiken på just hur muskel och motorneuroner när de pratar med varandra, för vi tror att det är saker där också som blir fel, men det har vi inte haft system för att titta på förrän kanske just i nuläget. Så att inte bara titta på vad som händer ute i den här spagetti, men också faktiskt hur de pratar och skickar signaler till varandra.

Karin Gyllenklev: På labb har ni ju liksom odlat en muskel. Jag har sett film på det. Du har visat mig. Det ser nästan ut som en stor boll.

Eva Hedlund: Ja.

Karin Gyllenklev: Och sen såna här motorneuroner som är kopplade till den här muskeln. Och man kan se på den här filmen hur de får den här stora muskelklumpen att rycka till liksom. Hur har ni byggt det?

Eva Hedlund: Vi brukar säga att vi odlar som små minikroppar utan huvuden gör vi faktiskt på labbet. Det låter läskigt när man säger det så, men men. Tanken är att bygga upp hela det här systemet. Om man säger då från hjärnstammen och ner och med muskler då och då. Då har vi egentligen härmat vad kroppen gör naturligt sätt under utvecklingen, för då är det en liten celltyp där som bygger upp alla muskler och nervsystem från nacken och neråt. Och det har vi lyckats kopiera. Det är lite som du säger vi, vi gör som en liten mini ryggmärg då och så skickar de ut de här långa spagetti och styr den här muskeln. Ser nästan ut. Jag tycker nästan det ser ut som en magnet som faktiskt har tagit alla sina tentakler runt den här muskeln och som får den att pumpa. Och när vi gör det där, då kan vi introducera mutationer med hjälp av gensaxen som man fick Nobelpris för 2020. Och då kan vi ge mutationer som orsakar rörelse i människa. Det här är alltså mänskliga celler som växer. Där och då kan vi se att de slutar att pulsera. Kontrahera då så försöker vi titta på vad det är som har hänt med signalerna mellan de här två celltyper, som vi tror är en av de viktiga komponenterna att förstå.

Karin Gyllenklev: Vet ni nåt mer än de här mitokondrierna och den här märkliga trafiken av längs axonet? Alltså spagettin.

Eva Hedlund: Det som vi försöker förstå nu. Vi har inte alla data än, tyvärr, men det är mycket protein, både proteiner och budbärarmolekyler som flödar mellan de här och det. Det krävs ganska avancerad tekniker. Först tog du oss nästan sju år att bygga upp det här systemet för att ha det fungerande, och det är först nu som vi har börjat kunna märka in och titta på de molekyler som flödar emellan. Tyvärr har jag inte alla de svaren ännu, men förhoppningsvis inom något inom några år.

Karin Gyllenklev: Vi har pratat en del om mutationer, att det kan göra att man får ALS, men i de flesta fall vet ni inte. Alltså kan man inte peka på en särskild mutation. Visst är det så?

Eva Hedlund: Det stämmer. Så ungefär 90 % av fallen så kan man inte se någon tydlig familjehistorik och inga tydliga genmutationer. Men man tror ändå från från tvillingstudier och så där att det finns en stark genetisk komponent. Men den är komplex och man förstår den inte riktigt. Det betyder inte att man kommer få ALS för att en förälder har det, men risken ökar. Så istället för att risken är 0,3 % på en livstid, alltså en på 300, så ökar den till 5,6 %. Om man har en väldigt nära släkting, även om man inte har en tydlig genmutation. Det är tydligt att det finns genetik där, men den är svår. Vi klarar inte av att förstå den på labb.

Karin Gyllenklev: Är det inte frustrerande att det är att man vet så lite om varför folk får det?

Eva Hedlund: Det är jättefrustrerande. Samtidigt så kan jag se för att jag har forskat inom det här över 20 år, och det har hänt otroligt mycket. Så när jag började forska om det här, då visste man om en gen mutation och nu vet man om över 50 så man börjar få en större bild. Samtidigt har den blivit så komplex att det känns som att du kan ha mutation i så otroligt många olika gener, och ändå får du alltid ALS. Sen har vi den här stora okända då som som inte förstår. Men men, det verkar som just de här energifabrikerna, det verkar ju vara en problematik tvärs över. Även om den är sporadisk, uppkommen. Men hur? Hur uppstår det problemet? Det vet vi inte. Och där tror jag att vi kommer behöva mycket datorkraft och maskininlärning och AI för att förstå när det man kallar oligogent. Det är mycket komplexa faktorer som spelar in. Man har sekvenserat väldigt, väldigt många individer, tiotusentals individer i stora, stora forskningsprojekt för att försöka identifiera faktorer som orsakar ALS när det är många olika faktorer och kanske olika kombinationer för olika människor som gör att det blir lite större risk, så är det så himla svårt att identifiera någonting. Och där kommer också. Där kommer det också användas maskininlärning och AI och så. Det finns en känd genetiker som heter Ammar Al Chalabi som jobbar i Storbritannien, och han har definierat att Ales kanske är som en trappa i sex steg där. Det kanske är så att du börjar högst upp och vissa genmutationer får det att trilla ner 3-4 steg för trappan. Åldrande behövs även om du har en genmutation som är dominant och till slut kommer att ge dig ALS. Och händer det inte på en gång, utan det behövs tid så att du har den här åldrande faktorn. Sen finns det andra risker, och när man inte har någon stark dominant genmutation. Då kanske du bara trillar ner några steg och du tillhör inte ner hela trappan som tur är. Vi vet att det finns riskfaktorer som hårt våld mot nervsystemet som är som är en riskfaktor. Så har vi då genetik.

Karin Gyllenklev: Hårt våld mot nervsystemet?

Eva Hedlund: Ja, det är det. Men det är lite svårt att definiera kanske. Men ALS är också kopplat med en annan sjukdom som heter frontallobsdemens, och där har man sett många amerikanska fotbollsspelare exempelvis, som har råkat ut för det i tidig ålder, och man tänker sig att ALS också har lite samma riskfaktor. Så upprepad eller hårt våld. Det finns en ökad incidens av att få ALS om man har varit i militärtjänst i USA, och där kan vi också vet vi inte riktigt varför. Om det är exponering för gifter. Det finns också typ att vissa typer av gifter eller tungmetaller skulle kunna vara en riskfaktor. Vad har de utsatts för? Eller är det fysisk skada eller trauma där? Men det finns ju lite riskfaktorer som gör att man kanske trillar ner för trappan lite längre.

Karin Gyllenklev: Jag tänker att vi ska prata lite om ditt favorit motorneuron. Tillbaka till motorneuronerna igen. För det är ju så att motor neuronerna påverkas när man har ALS. De tappar kontakten med musklerna och då dör de nervcellerna och musklerna förtvinar. Men det finns några mototrneuroner i kroppen som är motståndskraftiga, som inte påverkas så mycket alls av ALS alls verkar det som. Vad är det för några?

Eva Hedlund: Ja, det är de. Och lomotoriska motornevronerna. De styr muskulatur runt ögat och gör att man kan titta upp och ner och åt sidorna. Och de klarar sig genom hela sjukdomsförloppet. Så även om patienten är helt paralyserad och kanske inte kan tala längre, eller ens liksom svälja själv och behöver hjälp med mycket, så kan så kan man använda ögonen och titta med dem. Och det används faktiskt också för att hjälpa patienter att kommunicera med vårdgivare och anhöriga. Så vi har försökt djupdyka in i dem där, för vi har tänkt lite att det kan. Att vi kan göra någon sorts Robin Hood strategi, att vi kan ta från de rika och ge till de fattiga så att vi ska kunna hitta någonting i de här, några godsaker som gör att de klarar sig och så stoppa in dem där i de känsliga nervcellerna.

Karin Gyllenklev: Vad har ni sett där? Du har ägnat nästan 20 år åt det här.

Eva Hedlund: Vi har grävt ordentligt. Vi har hittat ett antal olika faktorer där. Ibland känns det som att de har mycket godsaker och förstå vilka av dem som är allra bäst. Men de har ett antal tillväxtfaktorer som man vet gör nervceller glada och får dem att leva bättre. De finns där i höga nivåer medans de nästan. Ja, man ser dem inte alls i de här känsliga. Så då har vi tagit och stoppat in dem i de här känsliga och sett djur, modeller och sett att om de lever längre då så leder de tio 15 % längre livstid då.

Karin Gyllenklev: Än försöksdjur som inte fick den här.

Eva Hedlund: Ja, det betyder ju att det kan vara svårt ibland att översätta musstudier. Det är alltså möss som man har gett en muterad i en människa och då utvecklar de ALS. Precis som som vi gör. Men väldigt, väldigt snabbt och aggressivt förlopp. Och så försöker man bromsa det. Man tänker sig att det kanske. Har man tur så kanske det skulle innebära något eller några år hos en människa, men det vet vi inte än.

Karin Gyllenklev: Nej, i det här att man skulle kunna tänka sig i framtiden att göra det här fast med genterapi då hos människor och då på något vis klippa in de här superegenskaperna från motorneuronerna som styr eller hjälper till med ögonrörelser och då stoppa in i vad ska man säga de de andra motorneuronerna? Ja, kan vi göra det?

Eva Hedlund: Ja, det kan man göra, för det är egentligen det vi gör på på mössen då. Då använder man virus som inte är farliga för oss. De kan inte hålla på och de kan inte dela på sig och de faktiskt så integrera dem inte i vår arvsmassa heller, utan de sitter lite vid sidan bara och pumpar ut en faktor. Man stoppar in det. De kan bara göra den grejen, så de kan bara göra ett protein som man stoppar in och säger. Man ger dem instruktioner och säger det är det här proteinet du ska producera. Då är det enda de gör. Det kan man göra och det är det vi har gjort hos mössen.

Karin Gyllenklev: Hur kan det nå ut till alla i hela kroppen det där? Hur funkar det?

Eva Hedlund: Det är en jättebra fråga och det är det. Det blir ju en utmaning. Hur ska man leverera det och vart? Ofta så kan man ge saker i cerebrospinalvätska i de här försöken som vi gjorde på laboratoriet. Då har vi valt att stoppa in det här viruset i muskler. Och så vandrar det längs den här långa spagettin upp in i nervsystemet och sitter och pumpar ut den här faktorn inne i själva nervcellen. Men då kräver det att man fortfarande har en kontakt med den muskeln. Annars går det ju inte. Så man får tänka sig att man kanske behöver ha lite olika strategier. Då är cerebrospinalvätska en en strategi att göra.

Karin Gyllenklev: Men men, det här skulle eventuellt, kanske i framtiden kunna bli något som bromsar ALS förloppet men inte kanske botar.

Eva Hedlund: Ja precis. Eller nej, jag tror också det. Och inte en faktor i sig utan en kombination av faktorer. Så är förhoppningen är att det ska bromsa så pass mycket att man behöver en kombination av läkemedel. Och jag tror att jag, precis som alla andra forskare, vi strävar efter att ALS inte ska vara en dödsdom längre. Men det kommer behövas tror jag. Fler angreppspunkter.

Karin Gyllenklev: Jag tror det var på Neuroförbundets hemsida som jag läste att när man får vid diagnos så har nästan 80 % av motorneuronerna i kroppen dött. Det låter jättemycket. Men jag tänker ändå Neuroförbundet att det kanske var en pålitlig källa.

Eva Hedlund: Och jag tror att det där. Jag vet inte exakt vad finns det som stod där eller hur de uttryckte sig. Men det finns ju en risk att all muskulatur påverkas. Man brukar säga att det är en fokal process, så även när en patient har avlidit. Om man tittar i nervsystemet så finns det regioner och delar som ser ganska intakta ut, och andra där det du inte ser en enda nervcell kvar. Så det kanske är lite beroende på hur man räknar där tänker jag. Men men, många neuro timmar sjukdom är det någonstans mellan 50-70 procent av cellerna som är som är borta när man får en diagnos. Det finns mycket kompensation i systemen. Det stämmer på Parkinson också, exempelvis om man förlorat 70 % av...

Karin Gyllenklev: Har vi kommit på nåt sätt att ersätta förlorade motor, neuroner eller den typen av nervceller? Skapa tillväxt av det när så pass många förlorats?

Eva Hedlund: Ja, det är svårt med motorneuroner just för att de sitter i nervsystemet. Då ska de skicka ut de här kontakterna ur. Så vi har gjort en liten terapi på försöksdjur där vi kan stimulera att spagetti växer ut igen om de inte har. Om inte hela cellerna har dött så kan vi få dem att växa ut igen och kontakta muskler. Att ersätta motorneuron i nervsystemet är svårt, för de vill inte växa ut igen när nervsystemet är uppbyggt redan. Det finns mycket man säger inhibition för att det inte ska skickas ut grejer när systemet är uppsatt om man säger så. Det är svårt. Det finns experimentella studier som har gjorts på möss, där man faktiskt sätter nervceller längs nerven istället, och sedan stimulerar utväxt med hjälp av ljus. Opigenetik kallas det för. Då skulle man behöva stoppa in i nästan alla alla nerver som går ut och sen har massa ljus aktivering för det finns möjlighet att styra faktiskt muskler utanför nervsystemet. Om man säger.

Karin Gyllenklev: Jag tänker att vi ska få höra lite om hur det är att leva med ALS. En som fick sin ALS diagnos på sin 50 års dag var tv journalisten Ulla-Carin Lindqvist i boken Ro utan åror från 2004. I den skriver hon om livet och döden. Hej Alice Torburn

Alice Torburn: Hej!

Karin Gyllenklev: Du är bibliotekarier här på Tranströmerbiblioteket och du ska läsa en bit. Men den här delen som du ska läsa har hon inte skrivit själv.

Alice Torburn: Nej, precis, utan det är ett utdrag ur en dagbok som hennes äldsta son har skrivit, som heter Pontus och som är tio år och nio månader. När han skriver det här. 2003 då? Och så här skriver han "Mamma har en sjukdom som gör så. Nerverna gör hennes muskler svagare. Hon har fått det i hennes högra arm, ben och vänstra arm. Jag tycker synd om henne. Mamma kan inte gå upp i trappor, bära, springa, hoppa, simma, tvätta håret med mera. Hon jobbar inte lika mycket. Mamma kan inte gå upp från sängen lika snabbt. Hon tycker synd om mig. Jag tycker bara att det är roligt att hjälpa henne. Jag vill att hon ska skriva dagbok. För då kan jag läsa den när hon är död. Det är tur att Mimmi finns. Hon hjälper mamma mycket. Jag har drömt om att jag var doktor. Och då fanns det en väg. Man kunde operera bort den här sjukdomen. Då gjorde jag det på henne. Jag vill veta mer om mammas sjukdom. Varför inte skaffa en robotarm? Jag har sett det på tv. De styrs av musklerna i axeln. Jag tycker att det är en bra idé. Mamma kan inte gå långa sträckor. Mamma är duktig på att skriva med sin vänstra arm. Jag älskar min mamma ändå."

Karin Gyllenklev: Tack Alice.

Alice Torburn: Tack!

Karin Gyllenklev: Nu blir man lite tårögd. Ulla-Carin Lindqvist fick ju sin diagnos 2003. Det är 22 år sedan. Om man får diagnosen idag. Vi har pratat om att det inte finns något botemedel. Men vad finns det för behandlingar eller medicin att få?

Eva Hedlund: Så det har hänt lite grann. Så den medicin som fanns då är ett läkemedel som heter Illusol eller Ilotec, och det ger i genomsnitt kanske mellan 2-3 månader ökad livslängd. Det kan vara att en del personer får mer effekt av det, men det vet man inte riktigt. Så det var det enda läkemedel som var godkänt. Väldigt väldigt väldigt länge. Men sen för några år sedan så kom det ett till läkemedel som heter Daron, som går lite på att på något vis ta hand om fria radikaler lite. Nästan som en vitamin D på steroider eller vad man ska säga. Men den ökar egentligen inte livslängd i sig själv, men i kombination med det här första läkemedlet så kanske det ger runt fem månader eller så där. Så det är inte. Det är inte så mycket att hurra för. Men det är det som finns. Men sen så har det börjat komma lite nu. Hopp om man säger för de tydligt nedärvda formerna. Vi vet vilken genmutation det är och det finns en möjlighet att slå ner produktionen av det muterade proteinet. Ibland kan det vara så att det är bättre att ha ett muterat protein än inget protein alls. Då funkar det inte att slå ner, men man. Man kallar den här teknologin för ASO eller Antisense. Då ser man till att proteinet egentligen aldrig bildas. Och det har man gjort med en av de här gen motivationer som gör att en gen som heter Superoxiddismutas 1. Och där har man ju sett positiva resultat i kliniska prövningar. Det har blivit godkänt i USA och godkänt i Europa, men det finns inte tillgängligt för patienter i Sverige.

Karin Gyllenklev: Det var ju någon svensk man som fick ALS. Han var i 30 årsåldern.

Eva Hedlund: Det är det.

Karin Gyllenklev: Han fick då det var genterapi.

Eva Hedlund: Ja, man kallar det för genterapi för det kan också göra som genterapi. Just nu görs det inte som genterapi. Det är en liten DNA bit kan man säga som man stoppar in. Men den flyter runt lite och så måste man ge den kontinuerligt. Varje månad måste man få injektioner. Men tanken är också det är på ingång att man ska göra det här via virus så att det blir en injektion. Och så sitter där virus och bara producerar den här lilla, lilla biten DNA som sen blockar att du inte producerar det här muterade proteinet. För det verkar som att man kan klara sig utan den här genen bra.

Karin Gyllenklev: Många vetenskapord...

Eva Hedlund: Det är många. Men sen finns det andra proteiner som som vi vet att där går det inte som orsakar ALS men det är mycket värre att slå ner det här proteinet helt än att inte göra det. Men det här läkemedlet det det verkar ju som att det kan kan hjälpa på att se patienter.

Karin Gyllenklev: Det lät ju ändå. Han var i 30 årsåldern och efter fyra år så kunde han tala, gå i trappor, leva ett aktivt liv. Det vände.

Eva Hedlund: Ja, det vände. Och det är fantastiskt.

Karin Gyllenklev: Det låter ju helt...

Eva Hedlund: Och vi ska säga att det vore 2 % av alla patienter som det här berör. Men just för de två procenten är det. Det är fantastiskt. Men nu är det inte tillgängligt för patienter här. Jag tror att det är en kostnadsfråga. Det har precis beslutats att de inte. Att man inte bekostar läkemedlet.

Karin Gyllenklev: Kan man inte få det på något sätt då också?

Eva Hedlund: Jag har hört att folk åker till USA då för att få terapin, så att det blir ofta så att de här läkarna blir väldigt, väldigt dyra. Jag hoppas att det sker någon sorts förändring i det beslutet. Kanske om nästa kliniska prövning kommer och visar ännu bättre resultat. Det kan också vara så ibland, att man förlitar sig såklart på de resultat som presenteras. Och sen så finns det patienter som det finns mycket fler patienter som behandlas på många, många kliniker. Precis som som sker i Umeå exempelvis. Då kanske någon lägger ihop alla de där resultaten. Att det blir så mycket tydligare för beslutsfattare att det här faktiskt hjälper patienter. Även fast jag är grundforskare så får jag ju samtal från patienter som är förtvivlade att de inte kan få den här medicinen och som har släktingar i USA som får den och sjukdomen stannar upp. Det måste ju kännas fruktansvärt när det finns någonting inom räckhåll och ändå inte liksom.

Karin Gyllenklev: Har du koll på några andra typer av större studier som är på gång kring ALS? Eller några där man testar något annat kliniskt på människor?

Eva Hedlund: Det finns andra sådana här genmutationer där man testar de här ASO teknologin, en gen som heter FUS, också det heter läkemedlet Jacifusen och det verkar också fungera. De mutationerna ger sjukdom i väldigt, väldigt tidig ålder, så det kan vara tonåringar ibland som får det att jätte aggressivt. Och där verkar det också som att det att det fungerar. Men det pågår otroligt mycket kliniska prövningar. Det är många som fallerar och man funderar på varför. Men det är också otroligt många som är på gång, och de flesta är att de är olika molekyler som man tänker sig är brett nervskyddande.

Karin Gyllenklev: Då gör det också studier där man kollar mediciner som skulle kunna hjälpa den här stora massan, där man inte har den här tydliga genmutationen, utan där man inte riktigt vet vad det beror på.

Eva Hedlund: Absolut. Det är där man måste kanske titta lite mer brett. Man tittar brett mer på nervskyddande molekyler som kanske antingen försöker producera mer av någon faktor, eller stimulera kanske de här energifabrikerna. Lite olika strategier då.

Karin Gyllenklev: Vad är det för kunskap vi saknar för att vi ska nå dit, då ALS inte längre är än en dödsdom?

Eva Hedlund: Ja, jag vet inte. Vi behöver. Jag tror att vi behöver bättre modeller för att förstå sjukdomen, för vi har grundat väldigt mycket på att vi har djurmodeller som kanske till viss del efterliknar människa och där man där man har testat molekyler så ser det ut som att de ska ge en effekt och så kommer man till människa och så och så funkar inte det. Men jag tror också att vi börjar förstå mer och mer nu, att det är väldigt. Det sker mycket olika saker vid olika stadier i sjukdomen så ett är inte det andra likt. Så att det kan vara svårt kanske att översätta vad man hittar i en modell till när man kanske är lite tidigare i sjukdomen och så kommer det in en patient och patienten det är nästan lite som ett övertänt hus och man försöker kasta en hink vatten på det. Så det är kanske från att vi har lärt oss någonting från en djurmodell, hur det ser ut tidigt. Och det är väl för att svara eller inte riktigt svara på din fråga, så tänker jag också att det är viktigt att hitta biomarkörer som kan visa hur sjukdomen utvecklas och var man är i sjukdomen, och kanske att man kan matcha in det här också med de modeller vi har på labb, så att man förstår lite vad vad man kan göra när för en patient som kommer in. För man har försökt jättemycket att modellera inflammation i nervsystemet. Nästan alla sjukdomar som påverkar nervsystemet finns det en inflammatorisk komponent och har man försökt slå ut den? Man tänker att det är dåligt, men i vissa stadier är förmodligen. Hjälper det individen att ha den här och i andra stadier är det jätte agressivt och dåligt och då slår man ut vid fel tillfälle så blir patienten bara sämre. Just det, att förstå vad som är viktigt när vi håller på med labb över hela världen, håller på och bygger upp den förståelsen tror jag lite bättre.

Karin Gyllenklev: Ja, vad skulle det vara Allt Vi behöver bättre modeller. Vad skulle det vara? Vad är det andra om det inte är djurförsök eller organoider? Miniorgan?

Eva Hedlund: Jag tror bara att de här systemen blir bättre. Det är någonting som vi har försökt också nu, att det ska vara mer likt hur det ser ut i människan. Det som vi pratar om. De här små minikropparna som vi bygger upp, att det verkligen matchar in så att det är rätt del av nervsystemet som pratar med rätt del av muskulaturen, så att man verkligen förstår kommunikationen och misskommunikationen i samband med. Med djurmodeller där man kanske ofta har brassat på ordentligt och stoppar in en massa kopior av en muterad gen. Och det kanske inte riktigt blir som den mänskliga sjukdomen. Så nu pågår det mycket, mycket mer försök där man faktiskt försöker skapa modeller som är mycket mer lik människa faktiskt. Den avhandlingen jag ska upp i morgon och diskutera, Då har de gjort flera modeller där man bara introducerat en liten mutation på en kopia av genen, så att det ska härma mer hur det ser ut i människokroppen, och förhoppningsvis bygga upp bättre modeller där vi kan förstå sjukdomen på ett vettigare sätt.

Karin Gyllenklev: Vi har pratat lite om ganska mycket om vad just du gör i din forskning. Men vad? Vad är nästa sak du ska hugga tag i?

Eva Hedlund: Ja, det är nog det här med att titta på kommunikationen och misskommunikationen. Jag är less. Och sen försöka att styra om den och korrigera den. För jag tror att det är en nyckel nyckel gren mellan de här, mellan just muskel och nervsystem. Att de kan fortsätta prata om det. Jag tror att det verkligen är just det här misskommunikationen som gör att de släpper kontakten. De får inte rätt signaler, så då förstår man inte varför man ska fortsätta att prata med varandra och att vi måste försöka styra om det där.

Karin Gyllenklev: Fortsätta prata och hålla kontakten i det som gäller. Ja Eva Hedlund så himla intressant! Stort tack för att du kom hit ikväll till Tranströmerbiblioteket och dela med dig.

Eva Hedlund: Tack Karin för att jag fick komma ut också. Tack!

Karin Gyllenklev: Du har hört en öppen föreläsning från Stockholms universitet. Du hittar fler poddar om forskning och vetenskap på su.se/poddar.