Stockholms universitet logo, länk till startsida

Eva HedlundProfessor i Neurokemi

Forskning

Neurodegenerativa sjukdomar kännetecknas av en selektiv förlust av specifika nervceller (neuroner) med motsvarande distinkta kliniska dysfunktioner. Varför specifika neuroner är selektivt känsliga för en neurodegenerativ sjukdomsprocess, såsom motorneuroner vid amyotrofisk lateral skleros (ALS) eller dopaminneuroner i Parkinsons sjukdom (PD), är för närvarande oklart. Det är särskilt tankeväckande då sjukdomsframkallande gener ofta uttrycks brett i hela nervsystemet och ibland till och med i varje cell i vår kropp.

Vi fokuserar på att förstå mekanismer för selektiv neuronal sårbarhet och motståndskraft som ses vid neurodegenerativa sjukdomar, med särskild tonvikt på den dödliga motorneuronsjukdomen ALS.

Vi tror att en ökad kunskap om de inneboende egenskaperna hos olika neuroner som antingen visar en extrem sårbarhet eller en särskild motståndskraft (och till och med regenerativa egenskaper) i en sjukdom, kan avslöja molekylära mekanismer som kan användas i genterapi för att öka cellers överlevnad.

Mot detta mål har vi utvecklat en metod (LCM-seq) som möjliggör spatial RNA-sekvensering med exceptionell känslighet och gendetektion på en-cellsnivå i mänskliga post mortem vävnader. Vi använder nu LCM-seq både för att undersöka mångfalden av motorneuroner i den mänskliga ryggmärgen samt för att förstå hur individuella neuroner svarar på sjukdomen ALS.

 

I flera neurodegenerativa sjukdomar är det neuronens långa utskott (axoner) och deras synapser (kontakter med andra neuroner eller med muskler) som först visar tecken på patologi och degenererar. Ändå förbises ofta dessa axonala processer. Mot målet att förstå tidiga sjukdomsprocesser i axoner och identifiera mål för sjukdomsintervention har vi utvecklat en mycket robust metod (Axon-seq) för att sekvensera innehållet i axoner och för att analysera sjukdomsinducerad dysreglering av axonalt mRNA-innehåll.

Vi använder nu Axon-seq för att öka förståelsen för axonbiologi i allmänhet och för att identifiera tidiga sjukdomsmekanismer i ALS med hjälp av motorneuroner härledda från humana inducerade pluripotenta stamceller där vi har infört sjukdomsframkallande mutationer med CRISPR-Cas9 genomeditering.

 

(A) Humana stamcells-deriverade motorneuron. (B) Motor axoner odlade i isolering från cellkropparna m.h.a. odling i mikrofluidikkammare.

Utvalda publikationer från labbet:

Correia JC, Kelahmetoglu Y, Jannig PR, Schweingruber C, Svaikovskaya D, Zhengye L, Cervenka I, Khan N, Stec M, Oliveira M, Nijssen J, Martínez-Redondo V, Ducommun S, Azzolini M, Lanner JT, Kleiner S, Hedlund E and Ruas JL (2021) Muscle-secreted neurturin couples fiber oxidative metabolism and slow motor neuron identity.  Cell Metabolism 33:2215-2230. 

Aguila J, Cheng S, Kee N, Cao M, Wang M, Deng Q* and Hedlund E* (2021) Spatial RNA sequencing identifies robust markers of vulnerable and resistant human midbrain dopamine neurons and their expression in Parkinson's Disease. * corresponding authors. Frontiers in Molecular Neuroscience 14:699562.

Nichterwitz S, Nijssen J, Storvall H, Schweingruber C, Comley LH, Allodi I, van der Lee M, Deng Q, Sandberg R and Hedlund E (2020) LCM-seq reveals unique transcriptional adaptation mechanisms and protective pathways of resistant neurons in spinal muscular atrophy. Genome Research 30:1083-1096.

Nizzardo M, Taiana M, Rizzo F, Aguila Benitez J, Nijssen J, Allodi I, Melzi V, Bresolin N, Comi GP, Hedlund E*,# and Corti S*,# (2020) Synaptotagmin 13 is neuroprotective across motor neuron diseases. * corresponding author, # equal contribution. Acta Neuropathologica 139(5):837-853.

Allodi I, Nijssen J, Aguila Benitez J, Schweingruber C, Fuchs A, Bonvicini G, Cao M, Kiehn O and Hedlund E (2019) Modeling motor neuron resilience in ALS using stem cells.  Stem Cell Reports 12(6):1329-1341.

Nijssen J, Aguila Benitez J, Hoogstraten R, Kee N and Hedlund E (2018) Axon-seq decodes the motor axon transcriptome and its modulation in response to ALS.Stem Cell Reports 11(6):1565-1578.

Nichterwitz S1, Chen G1, Aguila Benitez J, Storvall H, Yilmaz M, Cao M, Sandberg R, Deng Q2* and Hedlund E2* (2016) Laser-capture microscopy coupled with Smart-seq2 (LCM-seq) for precise spatial transcriptome profiling. 1,2 equal contribution, * corresponding authors. Nature Communications 7:12139

Allodi I1, Comley L1, Nichterwitz S1, Nizzardo M, Simone C, Aguila Benitez J, Cao M, Corti S2* and Hedlund E2* (2016) Differential neuronal vulnerability identifies IGF-2 as a protective factor in ALS. 1,2 equal contribution, * corresponding authors Scientific Reports 6:25960